Общие сведения
Действие тератогенных факторов имеет пороговый характер, то есть для каждого тератогенного фактора существует определенная пороговая доза тератогенного действия. [ ]
Чувствительность к тератогенному воздействию зависит от стадии эмбрионального развития: у человека на стадии бластоцисты воздействие неблагоприятных (в том числе тератогенных) факторов приводит к гибели части бластомеров (клеток бластоцисты): при повреждении большого числа бластомеров зародыш гибнет, при повреждении относительно небольшого количества бластомеров дальнейшее развитие не нарушается. Максимальная чувствительность к тератогенным факторам у эмбриона человека приходится на 18-60-е сутки развития, то есть период интенсивной клеточно-тканевой дифференциации и органогенеза . По окончании этого периода неблагоприятные воздействия обычно приводят не к порокам развития, а к недоразвитию или функциональной незрелости органов плода.
История понятия
Тератология издавна привлекала людей, которые с интересом рассматривали различные варианты нарушений и отклонений от нормы . В Средние Века богатые люди собирали карликов, сиамских близнецов и других людей с различными явными физическими нарушениями.
Позже было замечено, что некоторые вещества, растительные препараты или физические воздействия способны повышать частоту возникновения уродств.
Особенно сильное внимание к проблеме тератогенности лекарственных препаратов было приковано в середине XX века, после скандала со снотворным - талидомидом , вызвавшим в европейских странах массовые нарушения развития конечностей у детей, матери которых применяли во время беременности этот препарат, этот случай назван впоследствии «Талидомидовой трагедией» и имел важное значение в формировании системы контроля лекарственных средств.
В конце XX века тесты на тератогенность и мутагенность веществ вошли в практику контроля большинства новых синтезированных веществ, отходов производства, а также давно выпускаемых крупнотоннажных продуктов химической промышленности.
Тератогенность
Тератогенность - способность физических, химических или биологических факторов вызывать нарушения процесса эмбриогенеза , приводящих к возникновению врождённых уродств (аномалий развития) у людей или животных.
Применение тестов на тератогенность
В фармакологии
Классификация лекарственных средств по степени тератогенности (США)
- Категория А - препараты с невыявленным тератогенным действием ни в клинике, ни в эксперименте. Полностью исключить риск тератогенности не позволяют никакие исследования.
- Категория В - препараты, у которых отсутствовала тератогенность в эксперименте, однако клинических данных нет.
- Категория С - препараты, оказывающие неблагоприятное действие на плод в эксперименте, но адекватного клинического контроля нет.
- Категория D - препараты, оказывающие тератогенное действие, но необходимость их применения превышает потенциальный риск поражения плода. Эти препараты назначают по жизненным показаниям. Женщина должна быть информирована о возможных последствиях для плода.
- Категория Х - препараты с доказанной тератогенностью в эксперименте и клинике. Противопоказаны при беременности.
В экологии
Тесты на тератогенность входят в программу исследований веществ с целью уточнения их потенциальной опасности для человека и окружающей среды.
Американский Колледж Акушерства и Гинекологии. Тератология. Методические рекомендации № 236. Апрель 1997.
Перевёл с английского врач Меглей С.В., Роддом, г. Бендеры.
Вещества, не упоминающиеся в докладах как тератогены (контакт с этим агентом не приводил к тератогенным эффектам).
Медикаменты и химические вещества.
Acetaminophen Acyclovir Antiemetics (фенотиазины, триметабензамиды…). Антигистаминные Аспартам Аспирин Кофеин Лак для волос Марихуана Метронидазол Малые транквилизаторы Профессиональные химические агенты Оральные контрацептивы Пестициды Триметоприм - сульфаметоксазол Влагалищные спермициды Зидовулин
Инфекции
Вирус Герпес симплекс тип 2 Парвовирус В19
Физические агенты
Электромагнитные поля от ТВ и компьютерных мониторов Перегревание
Тератогены.
Медикамент
Эффект
Комментарий
Алкоголь
Задержка развития до и после рождения, задержка умственного развития, микроцефалия, недоразвитие лицевых структур с формированием характерного алкогольного лица, почечные и сердечные дефекты, много разных больших и малых дефектов.
Дефицит питания, курение и употребление наркотиков утяжеляют состояние плода. Риск от употребления 1 – 2 дозы в день недостаточно установлены, но могут вызвать небольшое отставание в весе. У женщин, употреблявших 6 доз в день, 40% плодов имели алкогольный синдром.
Андрогены и дериваты тестостерона (Даназол).
Вирилизация у девочек и чрезмерное развитие гениталий у мальчиком.
Эффект зависит от дозы и стадии эмбриогенеза. До 9 недель гестации увеличение малых половых губ. Увеличение клитора на любом сроке. Риск от однократного применения минимален.
Ингибиторы Ангиотензин превращающего фермента (каптоприл).
Дисплазия почечных канальцев, маловодие, почечная недостаточность, недостаточная оссификация черепа, ЗВРП.
Риск повреждения 30%, возрастает при употреблении во 2 и 3 триместре, ведёт к внутриутробной гипотонии, снижению почечного кровотока у плода и к почечной недостаточности.
Дериваты кумарина (варфарин)
Гипоплазия носа и эпифизов костей; короткие кисти рук с короткими фалангами; офтальмологические мальформации; ЗВРП; патология ЦНС и позвоночника
Риск грубого дефекта 15 – 25% при использовании в первом триместре (ингибирует витамин К). После первого триместра может привести к самопроизвольному аборту, замершей беременности, патологии цнс, отслойке плаценты и кровоизлияниям у плода или новорожденного.
Карбамазепин
Дефекты нервной трубки, малые дефекты черепа и лица, микроцефалия, ЗВРП, умственная отсталость.
Риск дефекта нервной трубки (чаще лимбосакральный) составляет 1 – 2% при применении только одного препарата в первом триместре, и он повышается при употреблении с другими противоэпилептическими препаратами.
Антагонисты фолиевой к-ты (метотрексат, аминоптерин)
Повышен риск самопроизвольных абортов и различных аномалий.
Эти медикаменты противопоказаны для лечения псориаза при беременности и используются с большой осторожностью в лечении онкозаболеваний. Цитотоксические препараты потенциально тератогенны. Эффекты аминоптерина задокументированы. Антагонисты фолиевой кислоты, при применении в первом триместре, вызывают уродства у 30% выживших плодов.
Атрезия кишечника, врождённые пороки сердца, лица и мочеполового тракта, микроцефалия, ЗВРП, инфаркты мозга.
Риск м.б. усилен другими факторами. Осложнения у беременной и плода включают отслойку плаценты и внезапную смерть плода.
Диэтилстильбэстрол
Клеточная аденокарцинома влагалища и шейки, аденоз влагалища, пороки шейки и матки, яичек у мальчиков, бесплодие у мальчиков и девочек.
Аденоз влагалища был у 50% женщин, чьи матери принимали это лекарство до 9 недель беременности. Риск влагалищной аденокарциномы низок. Мальчики могут иметь в 25% случаев эпидидимальные кисты, гипотрофия яичек и азооспермию.
Выкидыши и мертворождения
Поражения цнс
Врождённые пороки сердца
Риск низкий. Поражения не такие выраженные как раньше описывалось. Контакт в последнем месяце гестации может вызвать токсическое поражение щитовидки, почек и нервно-мышечной системы.
Органический меркурий (мышьяк)
Церебральная атрофия, умственная отсталость, спастика, слепота.
Поражение мозга м.б. и при контакте в третьем триместре. Сюда относится и контакт с рыбой и зерном, загрязнёнными мышьяком.
ЗВРП, умственная отсталость, микроцефалия, лицевая дизморфия, пороки сердца, гипоплазия ногтей, и дистальных фаланг.
Полностью синдром проявляется у менее 10% детей при в/у контакте, но до 30% имеют мягкие признаки (стигмы). От лёгкой до выраженной задержки умственного развития находят у детей с физическими проявлениями. Эффект может зависеть от того, унаследован ли мутантный ген, который снижает продукцию «эпоксид гидролазы», фермента, который необходим для снижения тератогенного «фенитоин эпоксид».
Стрептомицин и канамицин
Потеря слуха, повреждение восьмого черепного нерва.
Нет данных о тератогенности гентамицина или ванкомицина
Тетрациклин
Гипоплазия зубной эмали, внедрение тетрациклина в кость и зубы, долговременная жёлто-коричневая окраска молочных зубов.
Повреждения наступают при применении во втором и третьем триместре.
Талидомид
Двусторонняя дисплазия конечностей, anotia и microtia. Пороки ССС и жкт.
20% детей, чьи матери имели контакт с препаратом в сроке 35 – 50 дней гестации, имели дефекты.
Триметадион и параметадион
Расщепление губы и нёба, пороки сердца, ЗВРП, микроцефалия, умственная отсталость, характерный вид лица, пороки конечностей, глаз и мочеполовые дефекты.
Риск дефекта или с/а составляет 60 – 80% при употреблении в первом триместре. Синдром включает V-образные брови, низкопосаженные уши, высокое верхнее нёбо, и беспорядочный рост зубов. Препарат не используется при беременности.
Валпроевая кислота
Дефект нервной трубки (чаще Spina bifida), малые дефекты лица.
Дефект происходит с частотой 1% при контакте в первом триместре, до закрытия нервной трубки.
Витамин А и его дериваты (изотретиноин, этретинат, ретиноиды).
Выкидыши, microtia, дефекты ЦНС, агенезия тимуса, дефекты ССС, черепа, микрофтальмия, расщелина верхней губы и нёба, умственная отсталость.
Контакт с изотрентиноином до беременности не опасен, так как препарат не задерживается в организме.
Этретинат имеет длительный период полувыведения, поэтому эффекты могут возникать через много времени после отмены препарата. Риск от местного примернения неизвестен.
При острой инфекции – водянка плода: при средней тяжести – выявляются дефекты кожи, зубов и костей.
Лечение пенициллином эффективно. Степень повреждения зависит от длительности инфицирования. Повреждения тяжелее, если инфекция продлилась более 20 недель беременности. Необходимо также обследовать на другие вензаболевания.
Токсоплазмоз
Возможны повреждения любых органов и систем, но чаще ЦНС: микроцефалия, гидроцефалия, кальцинаты в мозге. Хореоретиниты очень часто. Тяжесть поражения зависит от длительности инфицирования.
Редко проявляется во время беременности (0,10-00,5%): для поражения плода необходимо первичное инфицирование во время беременности. Токсоплазма гондии передаётся человеку с сырым мясом или через кошачьи фекалии. В первом триместре риск поражения плода 9%, а в третьем – 59%. А тяжесть проявления у беременной более выражена в первом триместре, чем в третьем. Лечение: pyrimethamine, sulfadiazine, spiramycin.
Цитомегаловирус
Гидроцефалия, микроцефалия, хореоретинит, церебральные кальцинаты, симметричная ЗВРП, микрофтальмия, повреждения мозговых извилин, умственная отсталость, глухота.
Самая частая в/у инфекция. В/у инфицирование 40% после первого заражения и 14% после обострения инфекции. Из инфицированных плодов перечисленные физические дефекты проявляются у 20% после первого инфицирования и 8% после вторичного инфицирования. Нет эффективной терапии.
Краснуха
Микроцефалия, умственная отсталость, катаракта, глухота, пороки сердца, м.б. поражены любые органы.
Уровень мальформаций 50% при инфицировании в первом триместре. Уровень повреждений снижается до 6% к середине беременности. Для профилактики обязательна иммунизация детей и небеременных взрослых. Прививка не рекомендуется во время беременности, но нет также сообщений, чтобы живой ослабленный вирус краснухи вызывал мальформации.
Varicella zoster
Может поражать все органы (рубцы на коже, хореоретинит, катаракта, микроцефалия, гипоплазия костей рук и стоп, атрофия мышц).
Риск врождённой инфекции низкий, около 2 – 3% и появляется между 7 и 21 неделей гестации. Иммуноглобулин от Варицеллы зостер делают новорожденным, которые были в контакте последние 4 – 7 дней беременности.
Радиация
Микроцефалия, умственная отсталость
Медицинская диагностическая радиация менее 0,05 Gy не действует тератогенно на плод (доза излучения составляет 0,01 Gy и менее; при в/в урографии 0,0041 Gy).
Любой тератогенный эффект может привести к аномалиям формы или функции (врожденных пороков) у плода. Указанные нарушения включают выкидыш, пороки, вызванные аномальным ростом и морфогенезом, разрыв эндокринной системы у плода и нарушения ЦНС.
До 1941 г., когда был установлен тератогенный эффект заболевания краснухой, факторов окружающей среды, их вредное действие на беременность не считали значимым. В последующие десятилетия была проведена оценка чувствительности плода ко многим факторам окружающей среды.
Вероятно, наиболее известное вещество с тератогенным эффектом (тератоген) — талидомид, который, как было показано, вызывает фокомелию и другие пороки развития у потомства матерей, получавших препарат во время беременности. Это единственный пример тератогена, который при применении у беременных привел к значительному распространению специфического порока развития. Отмена этого препарата привела к фактическому исчезновению последнего.
Хотя лекарственные препараты — наиболее очевидный источник тератогенного эффекта, химические отходы, алкоголь, табак, косметические средства и профессиональные вредности, удобрения и инсектициды содержат вещества, действию которых подвергаются люди. Некоторые из этих агентов — известные тератогены, эффекты влияния на плод других неизвестны.
Чувствительность плода
Эффективность отдельного тератогена частично зависима от генетического материала матери и плода, а также факторов, связанных с их окружением. Например, многие врожденные пороки развития, такие как расщелины в ротовой полости, врожденный порок сердца и дефекты нервной трубки, наследуются по многофакторному типу.
Доза
В зависимости от дозы тератогена возможны:
- — отсутствие явного эффекта при воздействии в низкой дозе;
- — возникновение органоспецифического порока развития при воздействии в промежуточной дозе;
- — самопроизвольное прерывание беременности при воздействии в высокой дозе.
Кроме того, малые дозы, воздействующие на протяжении нескольких дней, могут привести к более сильному тератогенному эффекту, чем при однократном воздействии большой дозы.
Время
На основании гестационного срока можно выделить три стадии тератогенной чувствительности. До имплантации (1-я неделя после овуляции) видимого тератогенного эффекта нет. Наиболее чувствительная стадия — с 17-го по 56-й день после зачатия или с 31-го по 71-й день гестационного срока, т.е. во время периода органогенеза. В зависимости от времени повреждения происходит поражение определенной системы органов. К несчастью, большинство женщин узнают, что они беременны, по истечении этого критического периода развития. Примерно с 4-го месяца беременности и до ее окончания развитие эмбриона представлено, в первую очередь, увеличением размера органов. За исключением головного мозга и половых желез, тератогенный эффект после 4-го месяца гестации обычно приводит к уменьшению роста без формирования пороков развития.
Вещества с тератогенным эффектом
Хотя известны несколько агентов, вызывающих тяжелые пороки развития у большинства плодов, вероятно, существуют сотни веществ, потенциально тератогенных при определенных условиях (восприимчивый плод, большая тератогенная доза). Более того, определенные препараты в сочетании с другими лекарственными средствами способны вызывать пороки развития, хотя не оказывают тератогенного действия при употреблении каждого из них в отдельности.
Тератогенные агенты можно разделить на три большие группы:
- — лекарственные препараты и химические вещества;
- — инфекционные агенты;
- — излучение.
Представленный перечень далек от исчерпывающего. Лекарственные препараты классифицируют в зависимости от риска для плода, который указывают в круглых скобках после названия средства.
Алкоголь
Тератогенные эффекты действия этанола на развитие плода до 1970 г. не были полностью изучены. Частота развития алкогольного синдрома у плода составляет 0,2%, а еще у 0,4% новорожденных возникают менее выраженные признаки заболевания.
Клинические признаки алкогольного синдрома плода
- Черепно-лицевые: глаза — короткие глазные щели, птоз, косоглазие, эпикантус, миопия, микрофтальм; уши — недоразвитые ушные раковины, ротация кзади; нос — короткий, гипопластичный губной желобок; ротовая полость — выступающие боковые края неба, микрогнатия, расщелина губ или неба, поврежденная эмаль; верхняя челюсть — недоразвитие.
- Сердечные: шумы, дефект межпредсердной и межжелудочковой перегородки, тетрада Фалло.
- Центральная нервная система: задержка умственного развития от легкой до умеренной степени, микроцефалия, плохая координация, гипотензия.
- Рост: пренатальный недостаток развития.
- Мышечные: диафрагмальные, грыжи пупка или паховые грыжи.
- Скелетные: воронкообразная деформация грудной клетки, аномальные ладонные складки, гипоплазия ногтей, сколиоз.
Лекарства с тератогенным эффектом
Излучение
Беременные нередко подвергаются воздействию ионизирующего излучения во время медицинских лечебных, диагностических и стоматологических процедур. Эффекты влияния ионизирующего облучения дозозависимы и включают тератогенный эффект, мутагенное и канцерогенное действие. Наиболее критический период, вероятно, приходится на 2-6-ю неделю после зачатия. Воздействие до 2-й недели гестации приводит к летальному исходу или вообще не оказывает никакого тератогенного эффекта. Возможность оказания тератогенного эффекта сохраняется и после 5-й недели гестации, но риск вредных последствий относительно мал.
Теоретически воздействие любой дозы ионизирующего облучения в критический период может вызвать поражение плода. В большинстве случаев доза облучения при диагностических процедурах не обладает тератогенным влиянием на развивающийся плод.
Статью подготовил и отредактировал: врач-хирургТератогенное действие лекарственных средств обуславливает появление пороков, а также аномалий развития ребенка из-за их применения матерью в процессе беременности. Тератогенез развивается под воздействием факторов, действующих извне на формирующийся организм плода, также возможен под влиянием наследственных заболеваний.
Чем оно обусловлено?
Обусловлено прохождением лекарственных средств или продуктов их трансформации через барьер между маткой и плацентой, в результате чего нарушаются процессы образования органов и тканей эмбриона.
Критические периоды
В разные сроки беременности происходят различные повреждения, связанные с хронологическим формированием структур организма - это и есть критические периоды. Самыми опасными в плане развития серьезных нарушений являются первые 2-3 месяца беременности. Следует отметить, что на более ранних сроках под влиянием таких факторов происходят нарушения также в формирующемся организме, однако они являются несовместимыми с жизнью: происходит аборт). Критические периоды для разных органов различны: 23-28 день важны для головного мозга, 23-45 день - для органа зрения, конечности формируются на 28-56 день и так далее.
Какие факторы вызывают?
Тератогенное действие вызывают следующие факторы: наркотики, инфекции (краснуха, герпес, цитомегаловирус, парвовирус, сифилис, токсоплазмоз), метаболические нарушения у беременной декомпенсированный сахарный диабет, длительная гипертермия, андрогенпродуцирующие опухоли), лекарственные вещества (андрогены, метотрексат, каптоприл, эналаприл, йодиды, тиамазол, тетрациклины, талидомид, вальпроаты, варфарин, бусульфан), ионизирующее излучение при онкологических заболеваниях, терапия осадки) и многое другое.
Особенности воздействия
Эти факторы влияют с некоторыми особенностями. Тератогенное действие обусловлено дозой. Кроме того, до воздействия какого-либо фактора в подпороговых значениях пороков у плода не образуется. Тератогенное действие у разных биологических видов и даже у различных представителей одинакового вида может быть разным, что связано с индивидуальными особенностями метаболизма (всасывания, распределения и выведения в организме матери и непосредственно проникновения через Однако при воздействии на организм матери инфекции невозможно определить пороговую дозу.
Распространение факторов
Тератогенные факторы широко встречаются в окружающей среде. В результате исследований было установлено, что женщина во время беременности принимает около 3-4 лекарственных веществ. Кроме того, беременные могут на работе или в быту контактировать с различными вредными соединениями. Тератогенное действие лекарств должно быть установлено в исследованиях: должна быть доказана связь между непосредственным воздействием фактора и появлением порока с подтверждением эпидемиологическими данными. Кроме того, влияние фактора должно совпасть с критическими периодами.
1.Действие тератогенных факторов имеет дозозависимый характер. Чувствительность к разным тератогенным факторам в течение внутриутробного развития может меняться. 2.Для каждого тератогенного фактора существует определенная пороговая доза тератогенного действия.
Тератогенные факторы включают лекарственные средства, наркотики и многие другие вещества. Выделяют следующие особенности влияния тератогенных факторов. Выделяют следующие периоды внутриутробного развития человека. Пороки развития для этого периода не характерны. Под влиянием факторов внешней среды происходит торможение роста и гибель клеток плода, что в дальнейшем проявляется недоразвитием или функциональной незрелостью органов.
Периоды, в которых чувствительность к тератогенным фактором была повышена, он назвал «критическими»
Исследования показали, что в течение беременности каждая женщина принимает в среднем 3,8 наименования каких-либо лекарственных средств. Максимальная чувствительность к тератогенным факторам у эмбриона человека приходится на 18-60-е сутки развития, то есть период интенсивной клеточно-тканевой дифференциации и органогенеза.
Категория А - препараты с невыявленным тератогенным действием ни в клинике, ни в эксперименте. Категория D - препараты, оказывающие тератогенное действие, но необходимость их применения превышает потенциальный риск поражения плода. Эти препараты назначают по жизненным показаниям.
Факторы, которые могут привести к нарушению развития плода и его органов, называют тератогенными. К сожалению, этот перечень веществ определяется в атмосфере города и на многих рабочих местах предприятий. 10-20 % беременных в США употребляют наркотики. Кроме того, беременные в быту и на работе нередко контактируют с разными вредными веществами. Генетический риск оценивают с учетом следующих факторов.
Генетические факторы. Тератология - это наука, занимающаяся изучением причин происхождения, механизмов формирования и проявления врожденных пороков развития. Тератогенез — это возникновение пороков развития у плода под влиянием тератогенных факторов (радиация, химические, лекарственные вещества, инфекции).
Влияние некоторых тератогенных факторов, например, лекарственных препаратов, можно предсказать экспериментально. Для других факторов такие исследования в отношении человека в принципе невозможны, хотя и не исключены, правда в таком случае исследования проводят уже пост фактум. В 1921 года Ц.Стоккард предложил различать такие критические периоды и в развитиии животных.
Внешние факторы, к которым организм (или отдельный орган) весьма чувствителен в определенные периоды, могут существенным образом влиять на его развитие. Согласно современным представлениям, внешние факторы-тератогены, действующие в периоды раннего эмбрионального развития, приводят либо к гибели зародыша, либо к аномалиям его строения. Формулировка, может быть, излишне категоричная и односторонняя, но, безусловно, первые два месяца являются важнейшими в развитии эмбриона человека.
Более того, крайне важным является и период, предшествующий «двум хорошим месяцам»: от того, в каких условиях созревают половые клетки, будет зависеть очень многое. Более подробно это рассмотрено в связи с действием одного из самых доступных и добровольно используемых тератогенов - алкоголя. Белки хрусталика начнут синтезироваться только там и только тогда, где и когда в этом возникнет необходимость (хотя гены этих белков есть в каждой клетке организма).
Тератогенным считается такое влияние, которое приводит к пороку развития эмбриона или плода, развивавшегося до этого нормально
Критические периоды в таком случае не будут совпадать по времени. Судя по всему именно с этим связано проявление эмбриотоксического действия (гибели зародыша). Известны варианты, когда альтерирующие факторы вызывали различные уродства на той стадии развития, когда наблюдалось воздействие данного тератогена. Предполагается, что пути эти определяются природой воздействующего фактора.
Причем различные факторы, действующие в одном и том же периоде, могут вызывать сходные отклонения. У разных биологических видов дозозависимость тератогенного действия может различаться. В это время, когда зародыш наиболее чувствителен к тератогенным факторам, формируются грубые пороки развития.
Загрузка...
